有大约5亿人死于天花，受害者不乏俄罗斯沙皇彼得二世、英国女王玛丽二世及奥地利的约瑟夫一世等君王。
后来，哥伦布到达新大陆，也让美洲原住民第一次接触到了天花病毒。结果这些欧洲人无意中随身携带的“生物武器”，让入侵者在对抗中占了上风。美国土著对天花毫无免疫力，在感染病毒后大批大批地死去。15世纪初西班牙征服者抵达中美洲后的几十年里，超过90%的土著死于天花。
世界上第一种有效预防天花传播的方法可能出现在公元900年的中国。医生会从天花患者的伤疤上蹭一下，然后摩擦到健康人皮肤上的切口里（有时他们也把伤疤做成可以吸入的粉末，来给健康人接种）。这种过程称为“人痘”接种，通常只会在接种者的手臂上形成一个小脓疱。脓疱脱落后，接种者就对天花免疫了。
至少这是个办法。通常情况下，接种人痘会引发脓疱，接种有2%的死亡率。然而，2%的风险也比感染天花之后30%的死亡率强多了。人痘接种预防天花的方法沿着贸易交流的丝绸之路向西传播，17世纪初传入了君士坦丁堡。免疫成功的消息又从君士坦丁堡传到欧洲，欧洲医生也开始练习人痘接种。然而这种做法在欧洲却引起了宗教势力的反对，他们认为只有上帝才能决定谁能在可怕的天花中幸存下来。为了消除民间的疑虑，医生组织了公开实验。1721年，波士顿医生扎布迪尔·博伊尔斯顿（Zabdiel Boylston）在天花流行期间公开给几百人进行人痘接种。结果一场天花流行过后，接种者比没有参加实验的人存活率更高。
当时，自然没有人知道人痘接种为什么有效，因为还没人知道什么是病毒，也没人知道我们的免疫系统是如何对抗病毒的。天花的治疗手段在不断的试验和试错中完善。18世纪末，英国医生爱德华·詹纳（Edward Jenner）终于发明了一种更安全的天花疫苗。这个伟大的发明源于他听说的一系列
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